El estudio de expresión genética de células cerebrales más detallado llevado a cabo hasta la fecha ha desvelado factores críticos de vulnerabilidad y resiliencia en la enfermedad de Alzheimer.
El análisis genómico y de laboratorio de más de 1.3 millones de células de más de 70 tipos correspondientes a 6 regiones cerebrales de 48 donantes de tejidos, 26 de los cuales murieron con diagnóstico de alzhéimer y 22 sin él, ha revelado el papel clave de una proteína llamada reelina en la debilidad cognitiva, y el de un nutriente (colina) en el mantenimiento de la misma.
Los avances del microscopio unicelular
El estudio, liderado por investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y recogido en la revista Nature, ha sido posible gracias a una nueva herramienta de análisis y visualización unicelular que han publicado en abierto para que esté a disposición de otros investigadores.
Con microscopios menos potentes, el científico que da nombre a la enfermedad, Aloais Alzheimer, descubrió hace más de un siglo las dos primeras regiones del cerebro afectadas por al alteración neuronal que provoca el hipocampo y la corteza entorrinal, los custodios de la memoria y la orientación.
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“Donde Alzheimer veía placas de proteína amiloide nuestro microscopio unicelular nos informa, célula a célula y gen a gen, de miles de cambios biológicos sutiles pero importantes en respuesta a la patología”, señala uno de los autores, Manolis Kellis, investigador de biología computacional de MIT.
“Conectar esta información con el estado cognitivo de los pacientes revela cómo se relacionan las respuestas celulares con la pérdida cognitiva o la capacidad de recuperación, y puede ayudar a proponer nuevos tratamientos”, agrega.
El papel clave de la reelina
Estos microscopios de resolución unicelular han permitido determinar una posible causa del deterioro: la menor abundancia de una neurona del hipocampo y de cuatro neuronas de la corteza entorrinal. Las personas que padecían alzhéimer presentaron una carencia de estas neuronas respecto a las que no.
Vieron, además, que estas neuronas vulnerables están interconectadas en un circuito común, y que expresan una proteína llamada reelina, cuya pérdida se había asociado en investigaciones previas a una reducción de la capacidad cognitiva. “Podemos inferir que la reelina posee un efecto protector o beneficioso para el cerebro y que la pérdida de las neuronas que la producen está asociada al deterioro cognitivo”, señala uno de los autores, el neurocientífico de MIT, Li-Huei Tsai.
En un análisis más detallado, los investigadores descubrieron que los subtipos de neuronas específicamente vulnerables también estaban implicados en la señalización de la reelina, lo que refuerza aún más la importancia de la molécula.
Para reconfirmar su hipótesis, los investigadores compararon los datos obtenidos de las muestras de tejido cerebral humano con los de dos tipos de ratones modelo de alzhéimer, constatando una reducción de las neuronas productoras de reelina en humanos y ratones con la enfermedad.
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Factores de resiliencia
El estudio también ha ofrecido valiosas pistas sobre cuáles son los factores que pueden preservar la cognición. Sus resultados indican que en varias regiones cerebrales, el buen desarrollo cognitivo está asociado a niveles correctos de astrocitos, unas células en forma de estrella que mantiene las células nerviosas en su lugar y las ayudan a funcionar correctamente.
Los resultados refuerzan los de investigaciones anteriores dirigidas por Tsai y la también investigadora de MIT, Susan Lundqvist, que apuntaron a que un suplemento dietético de colina (un nutriente fundamental para el desarrollo cognitivo) ayuda a los astrocitos a hacer frente a la alteración del gen de riesgo de alzhéimer más significativo.
Los hallazgos antioxidantes también apuntan a una molécula que puede aportarse a través de suplementos dietéticos, la espermidina, que tiene propiedades antiinflamatorias beneficiosas para mejorar la capacidad cognitiva.
Además del análisis unicelular, los investigadores hicieron observaciones directas en el tejido cerebral de las muestras constatando que aquellos individuos con mejor recuperación cognitiva poseían una mayor expresión de varios de los genes expresados por los astrocitos.
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